Science：最新研究或开启ACE 抑制剂作为神经环路特异性药物疗法的新时代
许多脑疾病涉及到伏隔核NAc中多棘投射神经元（D1-MSNs和D2-MSNs）输出的不平衡。由于这两种类型的MSNs在形态上相互混杂，接收共同来源的突出输入，并具有相似的分子特征，因此很难通过标准的干预手段来纠正。
血管紧张素转化酶（ACE）通过切割血管紧张素I产生血管紧张素II来调节血压。在大脑中，ACE在纹状体中表达丰度很高，但是在纹状体环路中的作用仍不清楚。
2022年3月11日，美国明尼苏达大学Patrick E. Rothwell课题组在Science 在线发表研究论文，表明血管紧张素转化酶通过内源性阿片类物质调节脑环路的特异性可塑性。
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ACE在背侧纹状体和NAc 的D1-MSNs中丰富表达。ACE和其他肽酶抑制剂能以阿片受体依赖的方式调节纹状体兴奋性突触传递，这意味着除了血管紧张素外，ACE还能切割和降解阿片受体的配体物质[Fig.1A]。
为了进一步研究ACE抑制剂对MSNs兴奋性突触传递的影响，通过电生理发现短时间卡托普利（ACE抑制剂）暴露能造成D1-MSNs中兴奋性突触传递的LTD(Fig.1D)，对D2-MSNs没有影响。并且卡托普利诱导的D1-MSNs LTD能被纳洛酮（阿片受体阻断剂）所阻断，但是追加卡托普利和纳洛酮则不能[Fig.1F]。
同时，卡托普利诱导的D1-MSNs LTD与PPR增加和1/CV2增加有关[Fig.1G-I]，这表明突触前谷氨酸释放可能性降低，并可能是由于突触前阿片受体激活所导致的。
Figure 1 抑制ACE可通过内源性阿片受体信号减少D1-MSNs的兴奋性输入
脑啡肽原基因（penk）编码Met-脑啡肽-Arg-Phe（MERF），这是一种在NAc中丰富表达的七肽物质并且与阿片受体具有高度亲和力，同时，也能被ACE降解。
作者对小鼠脑切片中释放的脑啡肽和其他神经肽类进行定量，发现经过KCl（50mM）刺激后，细胞外MERF水平显著升高[Fig.2B]，同时也有Met-脑啡肽、Leu-脑啡肽以及强啡肽和P物质的升高。但是，用卡托普利抑制ACE后特异性地增加细胞外MERF水平[Fig.2C]。因为D2-MSNs中表达高水平的Penk，因此可能是MERF的来源。
作者使用光遗传特异性激活D2-MSNs，发现细胞外传统的脑啡肽水平都增加，但在卡托普利存在的情况下只有MERF水平特异性增加[Fig.2E,F]。
Figure 2 ACE在细胞外空间选择性降解MERF
MERF如何调节NAc突触传递呢？电生理发现MERF能以剂量依赖性形式降低mEPSC频率，对幅度没有影响[Fig.3A,B]。通过量效曲线确定MERF浓度阈值（100nM，该阈值不会影响突触传递）[Fig.3C]。
同时，单独卡托普利使用对mEPSC也没有影响。但是，卡托普利和阈值浓度的MERF联合能协同抑制D1-MSNs中mEPFC频率，而不是D2-MSNs[Fig.3D,E]。不过，D1-MSNs中特异性敲除ACE后，该效应便不存在。
接下来，作者研究阿片受体拮抗剂是否在这种效用中发挥作用。结果发现，δ-阿片受体和κ-阿片受体阻断均不能阻断卡托普利和阈值浓度MERF对D1-MSNs的协同抑制作用，然而，特异性阻断μ-阿片受体（MOR）能完全阻断该效应[Fig.3F]。
为了进一步论证MOR的作用，作者构建MOR（Oprm1）特异性敲除鼠，在Oprm1-/-敲除鼠中，卡托普利和阈值浓度MERF协同作用消失[Fig.3G,H]，卡托普利诱导的D1-MSNs LTD也消失[Fig.3I,J]。
由于MOR主要表达在D1-MSNs的突触后，电生理发现MERF（1uM）能降低D1-MSNs的动作电位，同时联合卡托普利，阈值浓度MERF也能降低D1-MSNs动作电位[Fig.3K,L]，对D2-MSNs没有影响。
Figure 3 卡托普利增强MERF对突触前和突触后阿片受体的作用
为了进一步论证ACE抑制后对D1-MSNs兴奋性输入减少，在体光纤记录发现给与卡托普利后会降低D1-MSNs对来源于mPFC兴奋性输入的敏感性[Fig.B-D]。
由于成瘾药物的奖赏作用是由D1-MSNs活性所驱动的，作者使用条件位置偏好检测卡托普利是否会抵消芬太尼的奖赏效应[Fig,4E]，结果发现卡托普利能显著降低芬太尼的奖赏效果[Fig.F,G]。同时，卡托普利腹腔注射还能增加小鼠的社交功能[Fig.4K-O]。
Figure 4 全身性卡托普利注射可减少对 D1-MSN 的兴奋性输入，抵消芬太尼奖赏效应，并增加社交能力
本研究发现ACE能降低NAc中一种非常规的脑啡肽MERF，而ACE抑制剂能增强MERF对MOR的激活，导致对谷氨酸释放到D1-MSNs的细胞特异性长时程抑制。同时，ACE抑制剂没有奖赏效果，但确能降低芬太尼的奖赏作用，还能增加社交互动。
综上所述，中枢ACE抑制可能对各种脑部疾病具有治疗潜力。因此，本研究结果可能预示着重新定位和重新设计具有中枢活性的 ACE 抑制剂作为脑环路特异性药物疗法的新时代。
参考文献
Trieu BH, Remmers BC, Toddes C, Brandner DD, Lefevre EM, Kocharian A, Retzlaff CL, Dick RM, Mashal MA, Gauthier EA, Xie W, Zhang Y, More SS, Rothwell PE. Angiotensin-converting enzyme gates brain circuit-specific plasticity via an endogenous opioid. Science. 2022 Mar 11;375(6585):1177-1182. doi: 10.1126/science.abl5130. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35201898.
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）